惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型，是一种由肥大细胞积聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有终生的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状，生活质量明显下降。目前针对ISM的治疗选择十分有限，患者多依赖于支持治疗药物，但支持治疗通常仅可实现缓解症状，且伴随严重副作用。随着研究者对SM分子病理学的深入理解，发现了KIT D816V突变在发病机制中的重要作用。在这一背景下，新型、有效、高选择性KIT抑制剂阿伐替尼的临床应用为ISM的治疗变革带来了突破口。近期，国外学者报道了阿伐替尼在ISM患者中开展的随机双盲II期试验的结果，为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。
PIONEER研究是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在评估阿伐替尼与安慰剂在ISM患者中的疗效和安全性。入组标准包括年龄 18 岁及以上，此外，患者需要具有中度至重度症状(在 14 天的筛查期内，平均总症状评分≥28)，且尽管接受了至少两种理想支持治疗(BSC)药物，症状未能得到控制。
该研究囊括了 3 个部分，第 1 部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第 2 部分，入组的 212 例患者按2: 1 的比例随机分配接受每日一次25mg阿伐替尼联合BSC或安慰剂联合BSC，共治疗 24 周。完成 24 周阿伐替尼或安慰剂治疗后，所有患者都有资格接受每日25mg阿伐替尼治疗，最长可达 5 年，该研究内容是PIONEER研究的第 3 部分，目前正在进行中。
研究主要终点是意向治疗人群从基线到第 24 周总症状评分(TSS)的平均变化值(评分范围从0~110)。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少≥50%的患者比例;外周血中KIT D816V变异等位基因频率减少≥50%的患者比例;TSS减少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少≥50%的患者比例。
近年来，研究者逐渐认识到SM是一种由KIT基因突变驱动的克隆性疾病，该突变存在于约85-90%的成人患者中，这一发现推动了KIT靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER研究显示阿伐替尼不仅能够明显缓解ISM患者的疾病症状，同时可抑制异常肥大细胞的增殖，进而改善了患者的生活质量，这一积极结果无疑预示着ISM患者的管理模式将迈向新纪元，从对症治疗转换为准确靶向治疗。同时，基于该研究结果，阿伐替尼目前已经成为首先个也是目前仅有一个被批准用于治疗ISM的药物。目前发表的PIONEER研究结果持续时间较短，尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性，但是相信随着未来该研究 5 年长期随访结果的公布，阿伐替尼在ISM治疗与管理中的重要地位将进一步巩固并提升。
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